Les travaux sur le diabète de types 2 (DT2) se sont jusqu’à présent très majoritairement focalisés sur le rôle de la fonction bêta du pancréas et de la sensibilité à l’insuline. De nombreux indices, de précision et de pertinence variables, ont été proposés pour les mesurer. Ces indices sont calculés à partir de modèles plus ou moins complexes utilisant des données statiques de glycémie à jeun, ou des données dynamiques de test glycémique oral. La chirurgie bariatrique a mis en évidence l’existence d’un troisième paramètre pouvant potentiellement être une cause de DT2 : l’absorption intestinale de glucose (IGA). Contrairement à la fonction bêta du pancréas et à la sensibilité à l’insuline, aucun indice n’a encore été proposé pour mesurer l’effet de ce paramètre sur le DT2. Mesurer expérimentalement l’absorption intestinale de glucose nécessite l’accès à la veine porte, ce qui est en pratique impossible sur les humains. Une technique expérimentale de multi-traceur utilisant le glucose marqué a été proposée en alternative mais celle-ci demeure très difficile à réaliser et demande une expertise qui ne permet pas son utilisant en routine clinique. Notons aussi que les approches de modélisation jusqu’à présent proposées pour prédire la réponse postprandiale de glucose nécessitent ce gold standard. Les rares modèles existants ne sont que partiellement mécanistiques et sont relativement complexes. Cette thèse propose de surmonter ces problèmes. Ainsi en première contribution, nous reproduisons, dans un premier temps, le modèle post-prandial de Dalla Man et les simulations de l’article de référence (Dalla Man et al., 2007). Ce modèle étant décrit exclusivement à l’aide d’EDO, nous l’avons partiellement retranscrit en un système de réactions chimiques afin de mettre en perspective les aspects relevant de mécanismes physiologiques. Cette implémentation a d'abord permis de réaliser un travail de reproductibilité - malgré l'absence des données originales de l'article de référence - puis de confronter le modèle à nos données cliniques OBEDIAB, montrant ainsi ses limites en terme d'estimations et d'identifiabilité. C'est ainsi, qu'en seconde contribution majeure, pour contourner le recours au gold standard du multi-traceur, nous avons utilisé le D-xylose, un sucre analogue du glucose, comme biomarqueur afin d’observer directement l’IGA, disponibles dans notre jeu de données pré-cliniques, issu d'expériences effectuées sur des cochons nains, ou minipigs. Nous avons réalisé le premier modèle de D-xylose à notre connaissance. Ce modèle a été sélectionné par estimation de paramètres sur nos jeux de données, puis à l’aide d’une analyse d’identifiabilité pratique et d’une analyse de sensibilité globale. Ces analyses ont également permis d’étudier les contributions relatives de la vidange gastrique et de l’absorption intestinale sur le profil de la dynamique de D-xylose. Enfin nous nous interrogerons sur les liens entre la modélisation de la glycémie et celle de la réponse de D-xylose postprandial tout en envisageant les applications cliniques et les limites du modèle de D-xylose. Mots-clés: Biologie des systèmes, modélisation, réseaux de réactions chimiques, équations différentielles ordinaires, estimation de paramètres, analyse d'identifiabilité, diabète de type 2, D-xylose.
M. Cédric LHOUSSAINE Université de Lille Directeur de thèse, M. François PATTOU Université de Lille Co-directeur de thèse, Mme Anne SIEGEL CNRS Rapporteure, M. Jean-Paul COMET Université Côte d'Azur Rapporteur, M. Stefar HAAR Inria Paris-Saclay Examinateur.
Thèse de l'équipe BioComputing soutenue le 23/10/2024
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